瑞戈非尼‌(Regorafenib)

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)常用于转移性结直肠癌（CRC），局部晚期、不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）和肝细胞癌（HCC），通常每日一次，每次160毫克，具体用药请谨遵医嘱。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)的适应症

1、转移性结直肠癌（CRC）

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗，以及如果是RAS野生型则还接受过抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗的转移性结直肠癌患者。

2、局部晚期、不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)适用于既往接受过甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期、不可切除或转移性胃肠道间质瘤患者。

3、肝细胞癌（HCC）

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)适用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)常规成人剂量

结直肠癌（CRC）、胃肠道间质瘤（GIST）、肝细胞癌（HCC）：推荐剂量均为，口服，每次160毫克，每日一次。在每个28天周期的前21天服药，随后休息7天。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)的用药注意事项

1、用药时间

每天在同一时间服药。整片吞服，用温水送服，并在低脂餐后服用（该餐热量应低于600卡路里且脂肪含量低于30%）。

2、漏服处理

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)漏服后12小时内，可补服；瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)漏服时间超过12小时，则跳过，次日按原计划服药，禁止双倍剂量补服瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)。

3、药品过量

尚无已知的解毒剂；如怀疑用药过量，应立即暂停给药，采取支持性治疗，并观察直至临床情况稳定。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)的特殊人群用药

1、肾脏功能异常

无需调整剂量。

2、肝脏功能异常

轻度肝功能不全（Child-PughA级）：无需调整剂量。

中度肝功能不全（Child-PughB级）：可能需要调整剂量，但尚无具体的剂量调整指南。建议谨慎使用。

重度肝功能不全（Child-PughC级）：不推荐使用。

3、儿童用药

尚未确立18岁以下患者使用的安全性和有效性。

4、透析

尚无相关数据。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)肝毒性用药调整方案

1、大于等于5倍正常值上限（ULN）（最高为2级）

任何发生：继续治疗；每周监测肝功能，直至转氨酶降至小于3倍ULN（1级）或基线水平。

2、大于5倍ULN至小于等于20倍ULN（3级）

（1）、首次发生：暂停治疗；每周监测转氨酶，直至恢复至小于3倍ULN或基线水平。

（2）、恢复用药：如果潜在获益大于肝毒性风险，可恢复治疗，但剂量需减少40毫克（即降至120毫克），并在至少4周内每周监测肝功能。

（3）、再次发生（复发）：永久停药。

3、大于20倍ULN（4级）

任何发生：永久停药。

4、大于3倍ULN（2级或更高）且同时胆红素大于2倍ULN

（1）、任何发生：永久停药；每周监测肝功能直至恢复至正常或基线水平。

（2）、例外情况：Gilbert综合征患者若出现转氨酶升高，应按照上述针对相应观察到的ALT/AST升高水平的建议进行管理。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)不良反应剂量调整

1、剂量调整幅度

如果需要调整剂量，每次减少40毫克。最低推荐日剂量为80毫克每日一次。

2、暂停给药的情况

（1）、复发的2级手足皮肤反应（HFSR，掌跖红肿疼痛综合征），或剂量减少后7天内未改善的2级HFSR。

（2）、出现症状的2级高血压。

（3）、任何3级或4级不良反应。

（4）、任何级别的感染恶化。

3、剂量减至120毫克的情况

（1）、首次发生任何持续时间的2级HFSR。

（2）、任何3级或4级不良反应（感染除外）恢复后。

4、剂量减至80毫克的情况

（1）、在120毫克剂量下再次发生（复发）2级HFSR。

（2）、在120毫克剂量下发生任何3级或4级不良反应（肝毒性或感染除外）恢复后。

5、永久停药的情况

（1）、无法耐受80毫克剂量。

（2）、发生任何4级不良反应；仅在潜在获益大于风险时才考虑恢复治疗。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)美国黑框警告

1、肝毒性

已有严重甚至致命的肝毒性报告。

2、建议

在治疗开始前和治疗期间监测肝功能。根据肝毒性的严重程度和持续时间（表现为肝功能检查指标升高或肝细胞坏死），暂停给药、随后减量或永久停用本药。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)禁忌症

无。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)存储

储存在25°C（77°F）下；允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间短暂存放。为防止受潮，请将药片保存在原装瓶中，不要取出干燥剂。开瓶后请保持瓶盖紧闭；开瓶7周后丢弃所有未使用的药片。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)监测要求

1、心血管

血压（治疗前6周每周监测，之后每个周期或根据临床需要更频繁监测）。

2、肝脏

ALT、AST、胆红素（治疗前两个月至少每两周监测一次；之后每月或根据临床需要更频繁监测）。

3、代谢

生化和代谢参数（治疗期间定期监测）。

温馨提示

1、治疗期间避免饮用葡萄柚汁和服用圣约翰草（贯叶连翘）。

2、在低脂餐后服用本药，该餐脂肪含量应低于30%且热量低于600卡路里。示例：约30克谷物（1杯），约250毫升脱脂牛奶（1杯），1片果酱吐司，1杯苹果汁和1杯咖啡或茶（约含2克脂肪，520卡路里）。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)用药期间，多关注副作用和不良反应，如果遇到疑问，请及时咨询医生。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)的严重副作用

服用瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)期间，出现以下任何副作用，请立即就医：

1、较常见副作用

牙龈出血；尿液带血或浑浊；视力模糊；咳嗽或声音嘶哑；咳血；排尿困难、灼痛或疼痛；呼吸困难或吞咽困难；头晕；发烧或寒战；尿频；头痛；月经量增多或阴道异常出血；下背部或侧腹疼痛；紧张；鼻出血；排尿疼痛或困难；耳中搏动感；割伤后出血时间延长；皮疹；红色或黑色柏油样便；皮肤发红、肿胀或疼痛；手足皮肤脱屑；心跳过慢或过快；手脚刺痛感；皮肤溃疡。

2、较少见副作用

胸痛或不适；尿液颜色深；全身疲倦或乏力感；粪便颜色浅；恶心或呕吐；手臂、下颌、背部或颈部疼痛或不适；腿、手臂、手或脚颤抖；持续性胃痛；出汗；眼睛或皮肤发黄（黄疸）。

3、罕见副作用

皮肤起水疱、脱皮或松解；血便、黑色或柏油样便；寒战；意识模糊；腹泻；胃灼热；消化不良；瘙痒；关节或肌肉疼痛；红色皮肤病变，中央常带紫色；严重的胃痛、痉挛或灼痛；喉咙痛；口腔或唇部出现溃疡或白斑；呼吸困难；异常疲倦或虚弱；呕吐物呈咖啡渣样，严重且持续。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)的其他副作用

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)的部分副作用不需要医疗关注，随着身体对瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)的适应，这些副作用可能会减退或消失。如果瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)以下副作用持续存在、困扰您，或者您对其有任何疑问，请咨询您的医疗保健专业人员：

1、较常见副作用

味觉异常、不佳或令人不快；脱发或头发稀疏；乏力或力量丧失；肌肉或关节僵硬；体重减轻。

2、较少见副作用

便秘；情绪低落；皮肤和头发干燥；怕冷；肌肉痉挛；体重增加。

医疗人员瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)的副作用管理

1、肝脏不良事件

非常常见(≥10%)：天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（93%）、高胆红素血症（78%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（70%）。

常见(1%-10%)：急性肾损伤。

不常见(0.1%-1%)：严重肝损伤。

频率未报告：肝衰竭。

2、泌尿生殖系统

非常常见(≥10%)：蛋白尿（84%）。

常见(1%-10%)：高尿酸血症。

3、血液系统

非常常见(≥10%)：贫血（79%）、淋巴细胞减少（68%）、血小板减少（63%）、国际标准化比值（INR）升高（44%）、中性粒细胞减少（16%）。

常见(1%-10%)：白细胞减少。

4、代谢和营养

非常常见(≥10%)：低磷血症（70%）、低钙血症（59%）、食欲和进食量下降（47%）、体重减轻（32%）、低钾血症（31%）、低钠血症（30%）、甲状腺功能减退（18%）。

常见(1%-10%)：低镁血症、低白蛋白血症。

5、皮肤及皮下组织

非常常见(≥10%)：手足皮肤反应/掌跖红肿疼痛综合征（67%）、皮疹（30%）、脱发（24%）。

常见(1%-10%)：剥脱性皮疹、皮肤干燥、指甲病变。

不常见(0.1%-1%)：多形性红斑。

罕见(<0.1%)：史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-JohnsonSyndrome）、中毒性表皮坏死松解症（toxicepidermalnecrolysis）、角化棘皮瘤/皮肤鳞状细胞癌。

6、全身性反应及给药部位状况

非常常见(≥10%)：乏力/疲劳（64%）、疼痛（60%）、感染（32%）、发热（28%）、粘膜炎症（17%）。

常见(1%-10%)：耳鸣、耳部不适。

7、心血管系统

非常常见(≥10%)：高血压（59%）、出血（21%）。

不常见(0.1%-1%)：心肌缺血、心肌梗死、高血压危象、急性冠脉综合征。

8、胃肠道系统

非常常见(≥10%)：腹泻（47%）、脂肪酶升高（46%）、粘膜炎（40%）、淀粉酶升高（26%）、口腔炎（25%）、恶心（20%）、呕吐（17%）。

常见(1%-10%)：胰腺炎、胃食管反流、胃肠炎、口干。

不常见(0.1%-1%)：胃肠道瘘、胃肠道穿孔。

9、呼吸系统、胸及纵隔

非常常见(≥10%)：发声困难（39%）。

常见(1%-10%)：鼻衄。

10、神经系统

非常常见(≥10%)：头痛（16%）。

常见(1%-10%)：震颤、味觉障碍、周围感觉神经病变、眩晕。

频率未报告：可逆性后部脑病综合征/后部可逆性脑病综合征。

11、肌肉骨骼及结缔组织

非常常见(≥10%)：肌肉痉挛（14%）、肌肉骨骼僵硬（14%）。

12、免疫系统

不常见(0.1%-1%)：超敏反应。

将瑞戈非尼片储存在原装容器中、密闭并带有干燥剂；不要将药片放入每日或每周的药盒中。容器首次打开后，7周内用完。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)禁忌症

无已知禁忌症。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)的注意事项

1、肝毒性

处方信息中包含关于肝毒性风险的加框警告。报告了严重且有时致命的肝毒性，通常表现为肝细胞损伤模式；通常发生在治疗的前2个月内。与白种人患者相比，亚洲患者报告肝功能检查异常更为常见。

在治疗开始前、治疗的前2个月内至少每2周一次、之后每月一次或根据临床需要更频繁地监测血清ALT、AST和胆红素浓度。如果浓度升至治疗前水平以上，应每周监测肝功能，直到浓度恢复至基线或改善至<3倍ULN。

如果发生肝毒性，中断治疗，然后根据毒性的严重程度和持续性减少剂量或永久停药。

2、感染性并发症

报告了感染，有时是致命的。最常见的感染包括尿路感染、鼻咽炎、黏膜皮肤和全身性真菌感染以及肺炎。

如果发生感染，根据感染的严重程度中断治疗。

3、出血

出血风险增加；报告了一些致命事件。

如果发生严重或危及生命的出血，永久停药。

在接受华法林联合治疗的患者中更频繁监测INR。

4、胃肠道穿孔和瘘管形成

在临床试验中，4518名接受瑞戈非尼治疗的患者中有0.6%报告了胃肠道穿孔（包括8例死亡）。也报告了胃肠道瘘管形成。

如果发生胃肠道穿孔或瘘管形成，则停止治疗。

5、皮肤效应

经常报告皮肤和皮下组织反应，包括掌跖红肿疼痛综合征（手足综合征）和需要调整剂量的严重皮疹。掌跖红肿疼痛综合征通常出现在治疗的第一个周期。与白种人患者相比，亚洲患者报告掌跖红肿疼痛综合征更为常见。

如果发生皮肤毒性，采用支持性措施；根据毒性的严重程度和持续性，可能需要暂时中断治疗、减少剂量或永久停药。

6、高血压

高血压风险增加；发病通常发生在第一个治疗周期。

确保在开始治疗前血压已得到控制。

在治疗的前6周每周监测血压；之后，每个周期监测一次或根据临床需要更频繁地监测。如果高血压严重或无法控制，暂时或永久停药。

7、心脏缺血

报告了心脏缺血和心肌梗死。

如果发生新的或急性发作的心脏缺血或心肌梗死，中断治疗。急性心脏缺血事件解决后，如果潜在益处大于风险，可恢复治疗。

8、可逆性后部脑病综合征（RPLS）

在临床试验中，4800名接受瑞戈非尼治疗的患者中有1名报告了RPLS。

对于出现头痛、癫痫发作、视觉障碍、意识模糊或精神功能改变的患者，应考虑RPLS的可能性。磁共振成像（MRI）对于确诊是必要的。

发生RPLS的患者应停用瑞戈非尼。

9、伤口愈合并发症

尚未专门研究瑞戈非尼对伤口愈合的影响；然而，VEGFR抑制剂可能会损害伤口愈合。

在预定手术前≥2周停用瑞戈非尼。术后恢复治疗的决定应基于对伤口愈合充分性的临床评估。

伤口愈合后恢复治疗的安全性未知。

10、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害。在动物中已证明具有胚胎致死性和致畸性。在治疗期间和治疗停药后2个月内应避免怀孕。如果在怀孕期间使用或患者怀孕，应告知胎儿潜在风险。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)特殊人群注意事项

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。

2、哺乳期

在乳汁中分布；尚不清楚是否分泌到人乳中。对哺乳婴儿或乳汁产生的影响也未知。在治疗期间和治疗停药后2周内停止哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

有生育能力的女性和男性在治疗期间和治疗停药后2个月内应采取有效的避孕措施。

在雌雄动物中观察到生育能力受损。

4、儿科用药

安全性和有效性尚未确定。

在动物实验中，接受重复剂量（暴露水平低于推荐人用剂量相关水平）后观察到剂量依赖性牙本质改变和血管扩张，以及股骨骺生长板的持续生长和增厚。

5、老年用药

与年轻成人相比，安全性和有效性总体上没有差异，但老年患者中3级或4级高血压的发生率更高。

6、肝功能不全

轻度或中度肝功能不全不影响全身暴露量；然而，需密切监测不良反应。

未在严重肝功能不全（总胆红素浓度>3倍ULN）患者中进行研究，不推荐使用。

7、肾功能不全

严重肾功能不全（Clcr15–29mL/分钟）不影响全身暴露量。

未在接受透析的终末期肾病患者中进行研究。

8、种族

亚洲患者掌跖红肿疼痛综合征（手足综合征）和肝功能异常的发生率更高。不推荐调整剂量。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)常见不良反应

发生率≥20%的不良反应：疼痛（包括胃肠道和腹痛）、掌跖红肿疼痛综合征（手足综合征）、乏力/疲劳、腹泻、食欲/食物摄入量下降、高血压、感染、发声困难、高胆红素血症、发热、黏膜炎、体重减轻、皮疹、恶心。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)药物相互作用

主要通过CYP3A4和UGT1A9代谢。CYP3A4介导瑞戈非尼转化为活性代谢物M-2。

瑞戈非尼抑制CYP同工酶（2B6、2C8、2C9、2C19、3A4），代谢物M-2抑制同工酶（2C8、2C9、2D6、3A4），M-5抑制同工酶2C8。瑞戈非尼不诱导CYP同工酶1A2、2B6、2C19或3A4。

在临床相关浓度下，瑞戈非尼、M-2和M-5在体外竞争性抑制UGT1A1和UGT1A9。

瑞戈非尼抑制P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。代谢物M-2和M-5是P-gp和BCRP的底物。

1、影响肝微粒体酶的药物和食物

（1）、强效CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑）：可能增加瑞戈非尼的全身暴露量，减少M-2和M-5的全身暴露量，并增加瑞戈非尼的不良反应发生率。酮康唑：使瑞戈非尼的AUC增加33%，M-2和M-5的AUC均减少93%。避免同时使用。

（2）、强效CYP3A4诱导剂（如利福霉素类如利福平）：可能减少瑞戈非尼的全身暴露量，增加M-5的全身暴露量，并降低瑞戈非尼疗效。利福平：使瑞戈非尼的AUC减少50%，M-5的AUC增加264%；对M-2的AUC无实质性影响。避免同时使用。

（3）、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、圣约翰草（贯叶连翘）：可能减少瑞戈非尼的AUC，增加M-5的AUC，并降低瑞戈非尼疗效。避免同时使用。

（4）、葡萄柚或葡萄柚汁：可能增加瑞戈非尼的AUC，减少M-2和M-5的AUC，并增加瑞戈非尼毒性。避免同时使用。

（5）、奈法唑酮：可能增加瑞戈非尼的AUC，减少M-2和M-5的AUC，并增加瑞戈非尼毒性。避免同时使用。

2、受肝微粒体酶代谢的药物

体外研究表明瑞戈非尼和/或其活性代谢物可抑制某些CYP同工酶；患者研究显示，对于CYP2C8、2C19或3A4的探针底物，其AUC或浓度无临床重要变化；对于CYP2C9的探针底物，其AUC增加25%。

3、受转运系统影响的药物

（1）、BCRP底物（如瑞舒伐他汀）：可能增加BCRP底物的全身暴露量。瑞舒伐他汀：峰浓度和AUC分别增加4.6倍和3.8倍。密切监测BCRP底物的毒性（如他汀类药物毒性）。

（2）、P-gp底物（如地高辛）：无预期临床重要相互作用；体外研究表明瑞戈非尼抑制P-gp，但临床数据显示探针底物（如地高辛）的药代动力学无变化。

4、影响转运系统的药物

影响P-gp或BCRP的药物：可能影响M-2和M-5的暴露量；临床重要性尚未确定。

5、受尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）代谢的药物

UGT1A1底物（如伊立替康）：可能增加UGT底物的全身暴露量。伊立替康：伊立替康及其活性代谢物SN-38的AUC分别增加28%和44%。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)具体药物和食物相互作用

1、新霉素：对瑞戈非尼的AUC无实质性影响；M-2和M-5的AUC分别减少76%和86%。

2、奥美拉唑：对奥美拉唑浓度无实质性影响。

3、奥沙利铂：总铂（增加39%）和游离铂（增加17%）的AUC增加。

4、氟尿嘧啶：对氟尿嘧啶的药代动力学无实质性影响。

5、甲氨蝶呤：可能增加甲氨蝶呤暴露量。密切监测甲氨蝶呤毒性。

6、咪达唑仑：对咪达唑仑的AUC无实质性影响。

7、罗格列酮：对罗格列酮的AUC无实质性影响。

8、华法林：出血或INR升高的风险增加。华法林的AUC增加25%。更频繁地监测INR。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)药代动力学

1、吸收

口服给药后约4小时达到瑞戈非尼血浆峰浓度。

2、食物影响

（1）、高脂餐（945卡路里和54.6克脂肪）使瑞戈非尼的AUC增加48%，活性代谢物M-2和M-5的AUC分别减少20%和51%。

（2）、低脂餐（319卡路里和8.2克脂肪）使瑞戈非尼、M-2和M-5的AUC分别增加36%、40%和23%。

3、分布

尚不清楚瑞戈非尼是否分泌到人乳中。

瑞戈非尼、M-2和M-5的血浆蛋白结合率均>99%。

4、消除

（1）、代谢：主要通过CYP3A4和UGT1A9代谢。主要循环代谢物M-2（N-氧化物代谢物）和M-5（N-氧化物和N-去甲基代谢物）在体外具有与母体药物相似的稳态浓度和活性。瑞戈非尼转化为M-2由CYP3A4介导；将M-2转化为M-5的酶尚未确定。存在肠肝循环。

（2）、排泄：主要通过粪便（71%；以原形药物[47%]和代谢物[24%]形式）排出，少量通过尿液（19%）排出。

（3）、半衰期：瑞戈非尼约28小时，M-2约25小时，M-5约51小时。

5、特殊人群

年龄、体重、种族和性别对瑞戈非尼的药代动力学没有实质性影响。

（1）、肝功能不全：在轻度（总胆红素浓度不超过ULN且AST浓度超过ULN，或总胆红素浓度超过ULN但≤1.5倍ULN）或中度（总胆红素浓度>1.5倍但≤3倍ULN，任何AST浓度）肝功能不全的肝细胞癌患者中，瑞戈非尼、M-2和M-5的全身暴露量与肝功能正常患者相似。

（2）、肾功能不全：在轻度肾功能不全（Clcr60–89mL/分钟）患者中，瑞戈非尼、M-2和M-5的全身暴露量与肾功能正常患者相似。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)储存

25°C（允许在15–30°C之间波动），瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)储存在原装容器中，密闭，并带有干燥剂；容器首次打开后7周丢弃任何未使用的药片。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)作用机制

在临床相关浓度下，体外抑制多种受体酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体（即VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体（即PDGFR-α,PDGFR-β）、成纤维细胞生长因子受体（即FGFR1,FGFR2）以及具有免疫球蛋白和表皮生长因子同源性的酪氨酸激酶（即TIE-2）。

抑制涉及正常细胞功能和病理过程的其他受体激酶（例如RET,c-Kit,DDR2,TrkA,EphA-2,Raf-1,b-Raf,突变b-Raf,SAPK2,Ptk5,Bcr-Abl,CSF-1R）。

体内抑制肿瘤血管生成；在癌症小鼠模型中抑制肿瘤生长和转移。

主要循环代谢物M-2和M-5在生化和细胞分析中与瑞戈非尼等效。

温馨提示

1、每天同一时间在低脂餐（<600卡路里且<30%脂肪）后用水服用瑞戈非尼，服瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)期间避免饮用葡萄柚汁。

2、女性在瑞戈非尼治疗期间及末次给药后2周内应避免母乳喂养。

3、将瑞戈非尼片储存在原装容器中、密闭并带有干燥剂；不要将药片放入每日或每周的药盒中。容器首次打开后，7周内用完。