瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)的详细说明书:适应症,用法用量,副作用,药物相互作用和注意事项

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)是多受体酪氨酸激酶抑制剂，常用于结直肠癌、胃肠道间质瘤、肝细胞癌等，具体用药请谨遵医嘱。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)黑框警告

1、肝毒性：已报告严重或致命的肝毒性。在治疗前和治疗期间应定期评估肝功能。

2、如果发生肝毒性，应中断治疗，然后根据毒性的严重程度和持续性减少剂量或永久停药。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)的适应症

1、结直肠癌

用于既往接受过含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的治疗方案、血管内皮生长因子抑制剂（抗VEGF治疗）、以及在肿瘤携带野生型（非突变）KRAS基因的患者中还接受过表皮生长因子受体抑制剂（抗EGFR治疗）的转移性结直肠癌。

美国临床肿瘤学会（ASCO）指出，对于任何RAS/BRAF状态的晚期结直肠癌患者，在第三线或第四线治疗中可考虑使用瑞戈非尼或曲氟尿苷/替吡嘧啶；然而，对于既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗和抗EGFR治疗的野生型RAS转移性结直肠癌患者，推荐使用这些药物。

2、胃肠道间质瘤

用于治疗既往接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的局部晚期、不可切除或转移性GIST（被FDA指定为治疗此癌症的孤儿药）。

3、肝细胞癌

用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（被FDA指定为治疗此癌症的孤儿药）。

4、其他用途

已在胃癌[超说明书]、骨肉瘤[超说明书]、软组织肉瘤[超说明书]和胶质母细胞瘤[超说明书]患者中进行研究。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)的用药注意事项

1、治疗前筛查

（1）、使用瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)前，控制血压。

（2）、使用瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)前，评估血清氨基转移酶（ALT和AST）和胆红素浓度。

（3）、确认有生育能力的女性的妊娠状态。

2、患者监测

（1）、使用瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)前6周每周监测血压，之后每个周期监测一次，或根据临床需要更频繁地监测。

（2）、使用瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)前2个月至少每2周监测一次血清氨基转移酶（ALT和AST）和胆红素浓度，之后每月监测一次或根据临床需要更频繁地监测。

3、其他注意事项

（1）、择期手术前至少停药2周。大手术后≥2周内及直到伤口充分愈合前不得给药。

（2）、如果瑞戈非尼用于接受香豆素衍生物抗凝剂（如华法林）的患者，应更频繁地监测国际标准化比值（INR）。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)用药指南

1、口服给药

整片吞服，在低脂餐（<600卡路里且<30%脂肪）后用水吞服，每天同一时间给药。

2、漏服处理

如果漏服一次剂量，应在同一天尽快补服处方剂量；不要在下一天服用双倍剂量来弥补漏服的剂量。

3、瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)成人推荐剂量

（1）、结直肠癌

在每个28天周期的第1至21天，每日一次，每次160mg，停药7天后开始下一周期。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

（2）、胃肠道间质瘤

在每个28天周期的第1至21天，每日一次，每次160mg，停药7天后开始下一周期。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

（3）、肝细胞癌

在每个28天周期的第1至21天，每日一次，每次160mg，停药7天后开始下一周期。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)特殊人群用药

1、肝功能不全

轻度（总胆红素浓度不超过ULN且AST浓度超过ULN，或总胆红素浓度超过ULN但≤1.5倍ULN）或中度（总胆红素浓度>1.5倍但≤3倍ULN，任何AST浓度）既存肝功能不全：无需调整剂量。密切监测不良反应。

严重既存肝功能不全（总胆红素浓度>3倍ULN）：不建议使用。

2、肾功能不全

轻度、中度或重度肾功能不全：无需调整剂量。

需要透析的终末期肾病：适当剂量尚未确定。

3、老年患者

目前尚无具体的剂量建议。

4、种族

亚洲患者无需调整初始剂量。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)毒性剂量调整

1、3级或4级毒性

如果发生3级或4级毒性，应中断治疗。如果毒性为4级，制造商建议永久停药；制造商指出，只有在潜在益处大于风险的情况下，才可在4级毒性恢复后恢复治疗。

在从首次3级或4级毒性（肝毒性或感染除外）恢复后恢复治疗时，使用减少的剂量每日120mg。

如果在每日120mg的剂量下再次发生3级或4级毒性（肝毒性或感染除外），再次中断治疗；恢复后恢复治疗时，进一步减少剂量至每日80mg。

如果每日80mg的剂量不能耐受，则永久停药。

2、掌跖红肿疼痛综合征（手足综合征）的推荐剂量调整

（1）、2级毒性

首次发生（任何持续时间）：将剂量减少至每日120mg。

初次减量后7天内无改善或第二次发生：中断治疗；恢复治疗时，进一步减量至每日80mg。

第三次发生：如果每日80mg不能耐受，则永久停药。

（2）、3级毒性

首次发生：中断治疗≥7天；恢复后，可减量至每日120mg恢复治疗。

第二次发生：再次中断治疗≥7天；恢复后，可进一步减量至每日80mg恢复治疗。

第三次发生：如果每日80mg不能耐受，则永久停药。

（3）、4级毒性

参见“剂量和给药方法”下的“3级或4级毒性”。

3、肝毒性的推荐剂量调整

（1）、3级（AST和/或ALT>5倍ULN但≤20倍ULN）

首次发生：中断治疗；恢复后，仅在潜在益处大于风险时可减量至每日120mg恢复治疗。

复发：永久停药。

（2）、4级（AST和/或ALT>20倍ULN）

任何发生：永久停药。

（3）、2级或更高级别（AST和/或ALT>3倍ULN）且胆红素>2倍ULN

任何发生：永久停药。

4、高血压

如果发生有症状的2级高血压，暂时中断治疗。对于3级或4级高血压，瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)毒性剂量调整中的“3级或4级毒性”。

5、感染性并发症

如果发生3级或4级感染或任何级别的感染恶化，暂时中断治疗；感染消退后，以相同剂量恢复治疗。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)禁忌症

无已知禁忌症。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)的注意事项

1、肝毒性

处方信息中包含关于肝毒性风险的加框警告。报告了严重且有时致命的肝毒性，通常表现为肝细胞损伤模式；通常发生在治疗的前2个月内。与白种人患者相比，亚洲患者报告肝功能检查异常更为常见。

在治疗开始前、治疗的前2个月内至少每2周一次、之后每月一次或根据临床需要更频繁地监测血清ALT、AST和胆红素浓度。如果浓度升至治疗前水平以上，应每周监测肝功能，直到浓度恢复至基线或改善至<3倍ULN。

如果发生肝毒性，中断治疗，然后根据毒性的严重程度和持续性减少剂量或永久停药。

2、感染性并发症

报告了感染，有时是致命的。最常见的感染包括尿路感染、鼻咽炎、黏膜皮肤和全身性真菌感染以及肺炎。

如果发生感染，根据感染的严重程度中断治疗。

3、出血

出血风险增加；报告了一些致命事件。

如果发生严重或危及生命的出血，永久停药。

在接受华法林联合治疗的患者中更频繁监测INR。

4、胃肠道穿孔和瘘管形成

在临床试验中，4518名接受瑞戈非尼治疗的患者中有0.6%报告了胃肠道穿孔（包括8例死亡）。也报告了胃肠道瘘管形成。

如果发生胃肠道穿孔或瘘管形成，则停止治疗。

5、皮肤效应

经常报告皮肤和皮下组织反应，包括掌跖红肿疼痛综合征（手足综合征）和需要调整剂量的严重皮疹。掌跖红肿疼痛综合征通常出现在治疗的第一个周期。与白种人患者相比，亚洲患者报告掌跖红肿疼痛综合征更为常见。

如果发生皮肤毒性，采用支持性措施；根据毒性的严重程度和持续性，可能需要暂时中断治疗、减少剂量或永久停药。

6、高血压

高血压风险增加；发病通常发生在第一个治疗周期。

确保在开始治疗前血压已得到控制。

在治疗的前6周每周监测血压；之后，每个周期监测一次或根据临床需要更频繁地监测。如果高血压严重或无法控制，暂时或永久停药。

7、心脏缺血

报告了心脏缺血和心肌梗死。

如果发生新的或急性发作的心脏缺血或心肌梗死，中断治疗。急性心脏缺血事件解决后，如果潜在益处大于风险，可恢复治疗。

8、可逆性后部脑病综合征（RPLS）

在临床试验中，4800名接受瑞戈非尼治疗的患者中有1名报告了RPLS。

对于出现头痛、癫痫发作、视觉障碍、意识模糊或精神功能改变的患者，应考虑RPLS的可能性。磁共振成像（MRI）对于确诊是必要的。

发生RPLS的患者应停用瑞戈非尼。

9、伤口愈合并发症

尚未专门研究瑞戈非尼对伤口愈合的影响；然而，VEGFR抑制剂可能会损害伤口愈合。

在预定手术前≥2周停用瑞戈非尼。术后恢复治疗的决定应基于对伤口愈合充分性的临床评估。

伤口愈合后恢复治疗的安全性未知。

10、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害。在动物中已证明具有胚胎致死性和致畸性。在治疗期间和治疗停药后2个月内应避免怀孕。如果在怀孕期间使用或患者怀孕，应告知胎儿潜在风险。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)特殊人群注意事项

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。

2、哺乳期

在乳汁中分布；尚不清楚是否分泌到人乳中。对哺乳婴儿或乳汁产生的影响也未知。在治疗期间和治疗停药后2周内停止哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

有生育能力的女性和男性在治疗期间和治疗停药后2个月内应采取有效的避孕措施。

在雌雄动物中观察到生育能力受损。

4、儿科用药

安全性和有效性尚未确定。

在动物实验中，接受重复剂量（暴露水平低于推荐人用剂量相关水平）后观察到剂量依赖性牙本质改变和血管扩张，以及股骨骺生长板的持续生长和增厚。

5、老年用药

与年轻成人相比，安全性和有效性总体上没有差异，但老年患者中3级或4级高血压的发生率更高。

6、肝功能不全

轻度或中度肝功能不全不影响全身暴露量；然而，需密切监测不良反应。

未在严重肝功能不全（总胆红素浓度>3倍ULN）患者中进行研究，不推荐使用。

7、肾功能不全

严重肾功能不全（Clcr15–29mL/分钟）不影响全身暴露量。

未在接受透析的终末期肾病患者中进行研究。

8、种族

亚洲患者掌跖红肿疼痛综合征（手足综合征）和肝功能异常的发生率更高。不推荐调整剂量。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)常见不良反应

发生率≥20%的不良反应：疼痛（包括胃肠道和腹痛）、掌跖红肿疼痛综合征（手足综合征）、乏力/疲劳、腹泻、食欲/食物摄入量下降、高血压、感染、发声困难、高胆红素血症、发热、黏膜炎、体重减轻、皮疹、恶心。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)药物相互作用

主要通过CYP3A4和UGT1A9代谢。CYP3A4介导瑞戈非尼转化为活性代谢物M-2。

瑞戈非尼抑制CYP同工酶（2B6、2C8、2C9、2C19、3A4），代谢物M-2抑制同工酶（2C8、2C9、2D6、3A4），M-5抑制同工酶2C8。瑞戈非尼不诱导CYP同工酶1A2、2B6、2C19或3A4。

在临床相关浓度下，瑞戈非尼、M-2和M-5在体外竞争性抑制UGT1A1和UGT1A9。

瑞戈非尼抑制P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。代谢物M-2和M-5是P-gp和BCRP的底物。

1、影响肝微粒体酶的药物和食物

（1）、强效CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑）：可能增加瑞戈非尼的全身暴露量，减少M-2和M-5的全身暴露量，并增加瑞戈非尼的不良反应发生率。酮康唑：使瑞戈非尼的AUC增加33%，M-2和M-5的AUC均减少93%。避免同时使用。

（2）、强效CYP3A4诱导剂（如利福霉素类如利福平）：可能减少瑞戈非尼的全身暴露量，增加M-5的全身暴露量，并降低瑞戈非尼疗效。利福平：使瑞戈非尼的AUC减少50%，M-5的AUC增加264%；对M-2的AUC无实质性影响。避免同时使用。

（3）、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、圣约翰草（贯叶连翘）：可能减少瑞戈非尼的AUC，增加M-5的AUC，并降低瑞戈非尼疗效。避免同时使用。

（4）、葡萄柚或葡萄柚汁：可能增加瑞戈非尼的AUC，减少M-2和M-5的AUC，并增加瑞戈非尼毒性。避免同时使用。

（5）、奈法唑酮：可能增加瑞戈非尼的AUC，减少M-2和M-5的AUC，并增加瑞戈非尼毒性。避免同时使用。

2、受肝微粒体酶代谢的药物

体外研究表明瑞戈非尼和/或其活性代谢物可抑制某些CYP同工酶；患者研究显示，对于CYP2C8、2C19或3A4的探针底物，其AUC或浓度无临床重要变化；对于CYP2C9的探针底物，其AUC增加25%。

3、受转运系统影响的药物

（1）、BCRP底物（如瑞舒伐他汀）：可能增加BCRP底物的全身暴露量。瑞舒伐他汀：峰浓度和AUC分别增加4.6倍和3.8倍。密切监测BCRP底物的毒性（如他汀类药物毒性）。

（2）、P-gp底物（如地高辛）：无预期临床重要相互作用；体外研究表明瑞戈非尼抑制P-gp，但临床数据显示探针底物（如地高辛）的药代动力学无变化。

4、影响转运系统的药物

影响P-gp或BCRP的药物：可能影响M-2和M-5的暴露量；临床重要性尚未确定。

5、受尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）代谢的药物

UGT1A1底物（如伊立替康）：可能增加UGT底物的全身暴露量。伊立替康：伊立替康及其活性代谢物SN-38的AUC分别增加28%和44%。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)具体药物和食物相互作用

1、新霉素：对瑞戈非尼的AUC无实质性影响；M-2和M-5的AUC分别减少76%和86%。

2、奥美拉唑：对奥美拉唑浓度无实质性影响。

3、奥沙利铂：总铂（增加39%）和游离铂（增加17%）的AUC增加。

4、氟尿嘧啶：对氟尿嘧啶的药代动力学无实质性影响。

5、甲氨蝶呤：可能增加甲氨蝶呤暴露量。密切监测甲氨蝶呤毒性。

6、咪达唑仑：对咪达唑仑的AUC无实质性影响。

7、罗格列酮：对罗格列酮的AUC无实质性影响。

8、华法林：出血或INR升高的风险增加。华法林的AUC增加25%。更频繁地监测INR。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)药代动力学

1、吸收

口服给药后约4小时达到瑞戈非尼血浆峰浓度。

2、食物影响

（1）、高脂餐（945卡路里和54.6克脂肪）使瑞戈非尼的AUC增加48%，活性代谢物M-2和M-5的AUC分别减少20%和51%。

（2）、低脂餐（319卡路里和8.2克脂肪）使瑞戈非尼、M-2和M-5的AUC分别增加36%、40%和23%。

3、分布

尚不清楚瑞戈非尼是否分泌到人乳中。

瑞戈非尼、M-2和M-5的血浆蛋白结合率均>99%。

4、消除

（1）、代谢：主要通过CYP3A4和UGT1A9代谢。主要循环代谢物M-2（N-氧化物代谢物）和M-5（N-氧化物和N-去甲基代谢物）在体外具有与母体药物相似的稳态浓度和活性。瑞戈非尼转化为M-2由CYP3A4介导；将M-2转化为M-5的酶尚未确定。存在肠肝循环。

（2）、排泄：主要通过粪便（71%；以原形药物[47%]和代谢物[24%]形式）排出，少量通过尿液（19%）排出。

（3）、半衰期：瑞戈非尼约28小时，M-2约25小时，M-5约51小时。

5、特殊人群

年龄、体重、种族和性别对瑞戈非尼的药代动力学没有实质性影响。

（1）、肝功能不全：在轻度（总胆红素浓度不超过ULN且AST浓度超过ULN，或总胆红素浓度超过ULN但≤1.5倍ULN）或中度（总胆红素浓度>1.5倍但≤3倍ULN，任何AST浓度）肝功能不全的肝细胞癌患者中，瑞戈非尼、M-2和M-5的全身暴露量与肝功能正常患者相似。

（2）、肾功能不全：在轻度肾功能不全（Clcr60–89mL/分钟）患者中，瑞戈非尼、M-2和M-5的全身暴露量与肾功能正常患者相似。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)储存

25°C（允许在15–30°C之间波动），瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)储存在原装容器中，密闭，并带有干燥剂；容器首次打开后7周丢弃任何未使用的药片。

瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)作用机制

在临床相关浓度下，体外抑制多种受体酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体（即VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体（即PDGFR-α,PDGFR-β）、成纤维细胞生长因子受体（即FGFR1,FGFR2）以及具有免疫球蛋白和表皮生长因子同源性的酪氨酸激酶（即TIE-2）。

抑制涉及正常细胞功能和病理过程的其他受体激酶（例如RET,c-Kit,DDR2,TrkA,EphA-2,Raf-1,b-Raf,突变b-Raf,SAPK2,Ptk5,Bcr-Abl,CSF-1R）。

体内抑制肿瘤血管生成；在癌症小鼠模型中抑制肿瘤生长和转移。

主要循环代谢物M-2和M-5在生化和细胞分析中与瑞戈非尼等效。

温馨提示

1、每天同一时间在低脂餐（<600卡路里且<30%脂肪）后用水服用瑞戈非尼，服瑞戈非尼‌(‌Regorafenib‌)期间避免饮用葡萄柚汁。

2、女性在瑞戈非尼治疗期间及末次给药后2周内应避免母乳喂养。

3、将瑞戈非尼片储存在原装容器中、密闭并带有干燥剂；不要将药片放入每日或每周的药盒中。容器首次打开后，7周内用完。